Nature重磅：工程化免疫调节树突状细胞（iCDC）开启心衰免疫治疗新范式！
背景
伴随人口老龄化进程加速及多种危险因素叠加暴露，心力衰竭所导致的疾病负担持续攀升，成为亟待解决的全球公共卫生难题，预测至2030年心力衰竭患病率将升高46%[1-3]。尽管现阶段心力衰竭的治疗方案已取得一定进展，但患者确诊后的5年生存率仍不足50%，临床亟需全新的靶向治疗手段[4-5]。已知心脏重构是心力衰竭发生发展的核心病理环节[6-7]：心肌受损后，免疫细胞与心肌细胞相互作用，进而启动机体免疫应答。急性期炎症反应可发挥短期心脏保护作用，而炎症调控失衡则会诱发病理性心脏重构，最终进展为不可逆心力衰竭。由此可见，调控心肌局部炎症微环境是极具潜力的心衰治疗方向。
树突状细胞（dendritic cells, DCs）疗法近年来已成为免疫学与再生医学交叉领域的研究热点。DCs作为连接固有免疫与适应性免疫的专职抗原提呈细胞，在免疫应答启动与耐受维持中处于核心枢纽地位[8]。其中，耐受性树突状细胞（tolerogenic dendritic cells, tolDCs）可通过多种机制发挥免疫抑制作用，如分泌调节性细胞因子、表达共抑制分子、诱导调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）分化等，成为心力衰竭等慢性炎症性疾病中调控病理性炎症、促进组织修复的理想细胞载体。然而，该疗法的临床转化长期面临两大核心瓶颈：其一，未成熟或耐受性DCs在体内炎性微环境中表型稳定性差，极易受炎症信号驱动，丧失免疫抑制功能并转为免疫激活表型；其二，DCs经静脉输注后难以高效归巢至受损心肌，局部有效浓度不足，严重限制了其治疗窗口[9-10]。
2026年4月发表于《Nature》正刊的一项研究中，研究团队针对上述难题，开发了一种工程化树突状细胞平台——称为iCDCs（engineered immunosuppressive and fibrosis-targeted DCs），该平台表达免疫抑制性嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）样结构。该研究首次成功构建了兼具病灶靶向与多重免疫调节功能的工程化DC平台：通过慢病毒介导的多重基因改造，使DCs携带成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）特异性单链可变片段（single-chain variable fragment, scFv），并持续共表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4免疫球蛋白融合蛋白（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4-immunoglobulin, CTLA4-Ig）、程序性死亡配体1（ programmed death-ligand 1, PD-L1）及白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）。该设计可在心肌病灶局部实现特异性抑制病理性免疫应答与纤维化，同时保留机体全身免疫功能。研究首次从功能上证明，FAP-scFv介导的病灶靶向与CTLA4-Ig/PD-L1/IL-10三重免疫调节通路的协同作用，是工程化DC发挥心脏保护效应的必要且充分条件——缺失任一组件，治疗活性即完全丧失。
FAP靶向的免疫抑制性DC的构建和体外功能验证
研究通过慢病毒载体介导，使细胞共表达FAP-scFv、CTLA4-Ig、PD-L1与IL-10，由此构建得到iCDC。在脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）联合肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）的高强度炎症刺激条件下，iCDC可稳定抑制共刺激分子CD80/CD86及主要组织相容性复合体II类分子（major histocompatibility complex class II, MHC-II）的表达，同时显著高表达抑制性检查点T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3, TIM3）。该细胞表型有效规避了传统耐受性DC的固有弊端，突破了其在炎症微环境中极易发生异常成熟、功能失稳的关键瓶颈。为系统验证iCDC的治疗效能与转化价值，本研究建立了完整的实验验证体系：采用小鼠心肌梗死（myocardial infarction, MI）、心肌缺血再灌注（ischaemia-reperfusion, I/R）损伤以及主动脉弓缩窄（transverse aortic constriction, TAC）压力超负荷三种经典心血管模型，深入阐释iCDC的治疗作用及分子机制；同时依托非人灵长类（non-human primate, NHP）心肌梗死模型，进一步评估其临床转化效果与应用安全性。
图1 iCDC工程化设计及其耐受性表型的体外验证
转录组测序结果进一步证实，iCDCs可系统性抑制NF-κB（核因子κB，nuclear factor kappa-B）、MAPK（丝裂原活化蛋白激酶，mitogen-activated protein kinase）、IL-17（白细胞介素-17，interleukin-17）等经典促炎及趋化信号通路，同时显著富集抗炎通路与调控Treg细胞分化的相关通路。
图2 iCDC中促炎与趋化通路系统性抑制的转录组学证据
功能学验证结果表明，iCDCs能够显著抑制T细胞增殖，并介导T细胞亚群发生定向重编程：下调致病性辅助性T细胞17和效应记忆T细胞的比例，促进T细胞向保护性调节性T细胞与初始T细胞极化，最终完成T细胞免疫格局由促炎表型向免疫耐受表型的功能性重塑。
图3 iCDC对T细胞增殖抑制及亚群重编程的体外功能验证
在机制探究部分，研究通过中和抗体干预实验剖析介导Treg分化的关键分子条件。体外共培养体系中分别加入IL-10、CTLA 4以及PD-L1特异性中和抗体进行单一阻断。实验结果表明，单独抑制任一分子即可显著削弱iCDC诱导Treg生成的能力，Treg诱导效率基本丧失，由此证实IL-10、CTLA 4与PD-L1依靠协同模式共同介导免疫耐受。综上，依靠FAP实现靶向富集，并通过IL-10、CTLA 4、PD-L1协同作用是iCDC发挥免疫抑制功能的核心要素，为后续体内动物实验阐释iCDC的治疗潜力奠定扎实的分子理论基础。
图4 CTLA4-Ig/PD-L1/IL-10三重协同诱导Treg的机制验证与模型总结
FAP靶向iCDC细胞的体内功能验证
研究者利用MI、I/R和TAC这三种小鼠模型进行了FAP靶向iCDC细胞的体内功能验证。空间转录组分析显示FAP在梗死后3~7天于梗死区高表达，为术后第3天给药提供了依据。活体成像则进一步证实，只有携带FAP-scFv的iCDCs能特异性归巢至损伤心脏，表明靶向组件是心脏归巢的唯一决定因素。
图5 FAP在心肌损伤后的时空表达动态及iCDC的FAP依赖性靶向归巢
在这种精准靶向的基础上，iCDCs在MI和I/R两种缺血模型中均表现出三重强大疗效：改善收缩功能、减轻整体及远程纤维化、保护心肌并促血管新生。
图6 iCDC对MI后心脏重构的多重保护效应及其FAP靶向依赖性验证
在I/R模型中，iCDC介导的心脏保护效应甚至能够持续维持至术后12周。最关键的是，无论是携带三重免疫调节因子（CTLA4-Ig、PD-L1、IL-10）但缺乏FAP-scFv的CPIDC，还是空载体vecDC，在所有检测指标上均与未治疗MI组无显著差异，表明FAP-scFv介导的病灶靶向是iCDC实现抗纤维化、诱导血管新生及改善心功能不可或缺的前提条件。
图7 iCDC在I/R模型中的长期抗纤维化与心功能保护效应
前述研究已经证实iCDC对MI以及I/R诱导的缺血性心脏病具备显著治疗效果，但临床当中相当一部分心力衰竭患者并非冠状动脉闭塞所致，而是长期高血压引发压力超负荷造成。基于该临床现状，本研究进一步构建小鼠TAC模型开展补充验证。活体成像结果证实，FAP-scFv介导的靶向归巢效应在非缺血性心脏损伤模型中依旧成立。在常规TAC模型中，两次输注iCDC可明显改善心脏收缩功能、缓解心肌间质纤维化并延长小鼠存活时间。更具临床意义的是，即便在心衰晚期，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）≤40%的TAC模型里，iCDC干预4周即可逆转心功能衰退、抑制纤维化进程、促进血管再生并延长小鼠生存期。以上结果证实iCDC对已经成型的心力衰竭仍具有治疗作用，显著提升了临床转化前景。
图8 iCDC在TAC压力超负荷心衰模型中的靶向归巢、功能保护及晚期挽救效应
总结
该研究构建的iCDC是首个将“病灶靶向（FAP-scFv）”与“多重免疫重编程（CTLA4-Ig/PD-L1/IL-10）”整合于一体的工程化DC平台，其核心创新在于：首次证明DC可不依赖T细胞直接抑制先天免疫与基质细胞活化，同时通过诱导心脏局部Treg的抗原驱动性克隆扩增建立长期免疫耐受，该策略不杀伤成纤维细胞，安全性更优、同时兼具促血管新生效应，为心衰干预开辟了病灶靶向式免疫重塑新范式。研究涵盖的体外细胞培养、分子学检测以及体内动物模型验证等全部实验内容，均可依托百洋智心完备的心血管转化医学研究平台进行。
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